Identificación de nuevos fármacos anticancerígenos mediante aproximaciones computaciones multidiana en ADN cuádruple-G
Objetivo: El objetivo de esta investigación es el desarrollo de una metodología computacional que permita el cribado de pequeñas moléculas ligando que tengan el potencial de unirse de forma selectiva al ADN cuádruple (G4), que se asocia a la patología del cáncer. La estabilización de las formas G4 asociadas a oncogenes (c-myc, c-kit, k-ras, etc.) mediante ligandos es un método eficaz en la terapia dirigida de cáncer. En este proyecto pretendemos desarrollar modelos QSAR multidiana que contribuyan a la identificación de ligandos multidiana (MTDLs) que puedan estabilizar el G4 de diferentes oncogenes de forma simultánea. Este es el primer estudio computacional que tiene como objetivo la búsqueda de MTDLs con interacción específico con G4s para el tratamiento del cáncer. Se desarrollará una avanzada herramienta computacional para el cribado de MTDLs contra múltiples G4s, integrando modelos QSAR multidiana y modelos ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion) propios. Finalmente, se analizará la selectividad y las características de unión de los MTDLs obtenidos con multiples G4s en comparación con el ADN dúplex mediante diversos ensayos in-silico e in vitro.
Tareas del proyecto:

⦁ Búsqueda y procesado de datos experimentals químicos y biológicos. A Comprehensive Se realizará una búsqueda bibliográfica exhaustive para identificar diferentes moléculas de ligando con actividad específica para motivos G4. Los datos se revisarán y formatearán cuidadosamente, incluyendo una identifación de potenicales errores, rectificación y normalización de estructuras químicas, tratamiento especial para sales, compuestos inorgánicos y organometálicos, análisis de duplicados, análisis de activity-cliff, etc.
⦁ Desarrollo de modelos QSAR multidiana frente a diferentes tipos de G4s. Se realizarán modelos QSAR de clasificación y de regresión (dependiendo de los datos experimentales de partida). Se calcularán una serie de descriptores moleculares mediante scripts de Python propios y otros programas con acceso gratuito. Se incluirán diferentes clases de descriptores: constitucionales, centrados en átomos, índices de conectividad, proximidad de bordes, estado electro-topológico, walk path counts, grupos funcionales, etc. Si posible, se aplicarán diversas técnicas quimiométricas, lineales y no lineales, para desarrollar los modelos. Los modelos QSAR serán evaluados mediante protocolos estándar recomendados por las directrices de la OECD.
⦁ Desarrollo de una herramienta computacional basada en inteligencia artificial con nodos KNIME y un flujo de trabajo KNIME. Desarrollaremos una herramienta computacional de manejo fácil que aplicará el conocimiento obtenido de estudio de modelización así como los modelos QSAR desarrollados en una interfaz diseñada para la optimización y/o el diseño de MTDLs contra G4.
⦁ Cribado virtual mediante optimización multi-objetivo, in silico análisis y evaluación experimental de los MTDLs seleccionados. Realizaremos un cribrado virtual en un amplio espacio químico (múltiples bases de datos como ZINC, Maybridge, DrugBank, InterBioScreen natural and Super Natural II, etc), empleando un enfoque MOO. Los ligandos seleccionados se evaluarán mediante estudios de docking molecular, simulaciones de dinámica molecular y ensayos biofísicos clave.
⦁ Comunicación, diseminación e IPR. Se realizarán eventos específicos para comunicar los principales resultados al público general, y se contactará con asociaciones industriales y de empresas interesadas. La diseminación de los resultados en la comunidad científica se realizará mediante la publicación de artículos científicos de alto impacto, y la participación en conferencias y ferias relacionados con el campo de la investigación.